В начале XX века на Диком Западе в игре Red Dead Redemption сложилась непростая ситуация. Джон Марстон, бывший член банды головорезов, решил оставить кровавое прошлое позади и начать новую жизнь. Однако его спокойствию не суждено было длиться долго — героя взяли под "опеку" государственные службы, вынудив работать на них. Семья Джона оказалась под прицелом, и в случае отказа его родных ждала неминуемая гибель. Протагонисту предстоит захватить или убить своих бывших "коллег".

В погоне за своими подельниками Марстон отправится в долгое путешествие через всю Америку, от западных границ до самого сердца страны. Он будет перемещаться на лошадях и пешком, исследуя живописные локации, выполненные в духе выбранного периода. Действие начинается в штате Нью-Остин, где в это время расцвет Дикого Запада постепенно сменяется тотальной индустриализацией, а любое беззаконие строго наказывается. Пароход с протагонистом на борту пришвартовывается к городу Блэкуотер.

В ходе своего путешествия с главным героем может произойти множество случайных событий: подбежавшая женщина может попросить о помощи, но её подельники, спрятавшись, убьют героя, если тот приблизится; бакалейщик может попросить задержать грабителей; одинокий путник может легко украсть лошадь. В этой игре вам предстоит активно взаимодействовать с окружением, в том числе и для заработка. В игре предусмотрены случайные миссии, охота для продажи шкур и органов животных, а также возможность сыграть в кости, блек-джек или покер.

Существует множество вариантов заработка: можно подрабатывать сторожем ночью, искать клады, обезвреживать преступников за деньги. Также есть возможность стать бандитом, грабя караваны и похищая людей, но стоит быть осторожным — в шутере есть система кармы, поэтому таких нарушителей закона будут преследовать власти. За деньги можно приобрести арсенал, лошадей, медицинские препараты и билеты на конские стимуляторы для улучшения животного.

Создатели игры внедрили инновационную функцию подбора вооружения — "круговой селектор". Теперь геймер сможет быстрее выбрать оружие из имеющихся экземпляров. Герой получит инвентарь со слотами, разделенными на группы: дробовики, револьверы и пистолеты, кулаки, лассо, нож или факел, снайперские винтовки, стандартные винтовки и метательное оружие. Арсенал представлен экземплярами периода Гражданской войны в Америке и полуавтоматическими вариантами. На локациях можно найти стационарное оружие, которое открывается при выполнении определенных задач.